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北京新抗元的新抗原:大数据驱动的肿瘤免疫新药

作者:王婵 2019-12-09 08:00

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新抗原肿瘤免疫办法是最具有霸占肿瘤潜力的医治办法,被誉为是许多肿瘤免疫医治手法的终极计划。众所周知,悉数肿瘤都是由正常的机体细胞骤变而来,但每位患者的肿瘤骤变谱都不相同。因而,从2015年开端,我国和美国等多个国家均发动了精准医疗计划,期望经过运用个性化用药计划霸占肿瘤。但现在为止,绝大部分的肿瘤医治计划都无法真实做到精准医治。

 

新抗原的理论根底十分齐备——首要,肿瘤细胞都带着DNA骤变;其次,依据分子生物学最基本定理“中心法则”,DNA的骤变会导致蛋白质骤变。而人体免疫体系首要功能便是监控骤变蛋白,并杀死带着骤变蛋白的细胞,也便是肿瘤细胞。由于种种原因,肿瘤细胞“聪明”地逃避了免疫体系的监控,然后发作、打开成为恶性疾病。


取得2018年诺贝奖的免疫检查点抑制剂(抗PD-1/PD-L1和抗-CTLA)疗法,在临床上取得了显着作用,证明了免疫细胞(首要是杀伤性T细胞)高效杀死肿瘤细胞的潜力。可是,大部分患者体内缺少针对肿瘤细胞的杀伤性T细胞,因而免疫检查点抑制剂疗法(如K药或O药)只对小部分患者有用。


新抗原疗法经过精准影响患者免疫体系,使其自发发作许多肿瘤特异的杀伤性T细胞,为肿瘤患者带来新期望。虽然新抗原作为一种新药尚未被药物监管部门同意临床使用,可是全球多家尖端医药研讨中心和药企现现已过许多临床试验证明其临床安全性和极富潜力的有用性。

 

实践证明,新抗原是历史上榜首个离不开大数据和人工智能算法支撑的肿瘤医治药物。一方面,人类基因组有30亿碱基组成,肿瘤患者体内有数百以至于上万的骤变。怎样从30亿的DNA碱基中精确辨认患者的骤变,然后经过人工智能算法核算出能够引起免疫细胞进犯的骤变靶点,离不开组学大数据剖析技能和依据AI的精准靶点辨认技能;另一方面,人体血液中有不少于10不同品种的免疫杀伤性细胞(杀伤性T细胞),怎样精准地从数十亿T细胞中挑选出能够特异地杀死肿瘤的T细胞,再次需求海量肿瘤免疫大数据和最新肿瘤免疫数据剖析算法的支撑。因而,虽然新抗原医治肿瘤的理念早在二十年前就已提出,可是缺少相应挑选和辨认技能的支撑,直到组学大数据和人工智能算法打开到今日,才有或许完结这一理念。

 

北京新抗元生物技能有限公司(简称:新抗元生物)成立于2017年11月,创始人团队集聚了全球尖端生物信息、AI、大数据和肿瘤免疫专家,经过多年的技能堆集和储藏,厚积薄发,立异性地开发完结了重新抗原规划(NeoOne™)到新抗原特异T细胞挑选(Neo-T™)的全流程管线。在许多动物试验验证NeoOne™新抗原的安全性和有用性根底上,北京新抗元生物现已和国内多家三甲肿瘤联合建议了新抗原肿瘤免疫临床试验。

 

最适合做新抗原开发的团队:跨学科集成才能应战长技能链条

 

新抗原是一种交融了多组学大数据、肿瘤免疫学、生物信息学和AI等多种学科知识的新疗法,药物开发的技能链条长、环节多,因而对团队归纳才能要求十分高。北京新抗元生物技能有限公司创始人周一鸣博士及期技能团队具有丰厚的跨学科研制阅历以及业界阅历,对肿瘤学、免疫学、生物大数据技能等各学科深化了解且全面通贯的把握,是最有根底、最有才能应对上述应战的团队。


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新抗元生物创始人 周一鸣博士

 

周一鸣博士在生物信息学、基因组学、肿瘤学和免疫学等多个范畴从事研制多年,读博期间师从我国工程院资深院士程京教授,攻读生物信息学,2005年出国后在哈佛医学院等多个闻名医学中心工作和学习十年,2014年,回国担任博奥生物集团转化生物信息研讨院院长兼首席生物医学信息官,并于2015年至2017年作为首席科学家掌管完结了我国榜首个“863”生物医学大数据课题。


留美期间,周一鸣博士曾在世界尖端的多发性骨髓瘤(免疫体系肿瘤)研讨和医治中心工作,深化研讨了免疫与肿瘤间的联络。周一鸣博士也坦言这段阅历为他创立新抗元生物起着决议性作用。学术界与工业界的两层布景加持下,大数据、免疫学、肿瘤学和生物信息学融汇于一身的周一鸣博士决议,加速新抗原技能开发进度,力求药物提前取得监管部门认证。

 

怀着霸占肿瘤的崇高使命感和一同方针,以及对新抗原技能打开远景和新抗元生物团队的认可,多位学界和制药界重量级人物也先后以合伙人或参谋的办法加盟北京新抗元生物,包含哈佛大学和清华大学医学院多位尖端教授、生物医药研制范畴权威专家等。

 

失之毫厘则差之千里:最富竞争力的新抗原猜测渠道之一

 

2017年的两篇Nature文章报导了美国和德国的两项新抗原临床一期成果,激起了新抗原免疫医治开发的热潮。短短两年多,新抗原肿瘤免疫医治成为科研范畴、制药工业、出资安排以及新式药企最重要的主题和研制抢手。在全球如火如荼打开新抗原临床试验研讨的一同,新抗原药物开发的最大应战也逐渐明晰。

 

新抗原技能链条的上游是基因测序,取得多组学大数据;中心是新抗原猜测,对多组学大数据进行剖析,挑选最优新抗原;下流是新抗原的组成和药物投递-- 直接皮下注射或许经过DC细胞负载等办法。其间,基因测序、多肽组成以及DC细胞负载等技能现已打开十分老练,并在临床上使用多年,不是新抗原技能的瓶颈。

 

新抗原技能打开的最大应战在于链条的中心环节,也是中心环节:新抗原猜测。如前所述,精确的新抗原猜测需求海量数据和核算:


1)首要从30亿碱基中精确找出各类骤变位点;

2)核算骤变位点的频率;

3)核算骤变位点的表达量;

4)序列剖析断定患者HLA等位基因型及其表达量(人类共有>1万种不同HLA等位基因);

5)深度学习算法核算骤变位点的多肽和HLA的亲和力;

6) AI算法归纳评价每个骤变位点的免疫原性。


学术界现已揭露了多项新抗原猜测的算法,可是这些算法大多数只注重整个新抗原猜测中某一步或许其间几步,没有构成完好的流程。新抗元生物凭仗本身深沉的生物信息学和AI技能见识,成功开宣布全球最齐备的新抗原规划渠道 – NeoOne™。NeoOne™ 已在肿瘤基因骤变辨认、HLA亲和力核算以及新抗原多肽优选等多个关键环节的中心算法上取得打破,奠定了新抗元生物的新抗原规划在世界竞争中的领先地位。值得着重的是,NeoOne™ 的中心算法悉数自主开发,已取得10多个软件著作权和相关专利,防止了或许存在的世界知识产权胶葛。

 

动物试验是悉数药物研制进程中的关键环节之一,关于新抗原的实践尤为重要。“我感到十分古怪,大部分从事新抗原研制的企业(包含世界尖端立异药企)都没有满足注重动物试验”,周一鸣博士慨叹道。新抗元生物十分注重动物试验,不仅仅由于动物试验能够供给药物安全性和药物有用性的依据,仍是验证新抗原算法的最佳渠道。业界现在大多经过EliSpot技能来验证新抗原规划成果。


“可是咱们很早就意识到,EliSpot只能验证新抗原猜测中的一项功能,即多肽是否能够被HLA递呈。至于多肽是否精确掩盖骤变位点、多肽序列是否正确、它是否在肿瘤细胞中表达、能否引起T细胞的有用进犯等关键问题,都无法经过EliSpot验证。即便只验证多肽是否被递呈,EliSpot也有其天然生成缺陷,导致敏感性低。”因而新抗元生物一向将动物试验作为验证新抗原安全性、有用性,以及验证、迭代新抗原规划算法的最重要渠道。迄今为止,新抗元生物完结了30多批(1000多只)小鼠试验,充沛验证了新抗原的安全性和有用性,并屡次协助了NeoOne™新抗原规划渠道的改善和晋级。

 

凭借老练的NeoOne™ 渠道,在动物试验中取得安全性和有用性数据后,新抗元生物已和国内多家三甲打开协作,发动了针对多种实体瘤的临床试验。其间,在重庆市肿瘤打开的“个体化新抗原肿瘤多肽医治基因组不安稳实体瘤的临床研讨”正在招募患者,习惯症包含,卵巢癌、乳腺癌、消化道癌症等。新抗元生物和首都医科大学宣武协作,取得北京市科委严重新药研制专项赞助,行将打开针对晚期脑胶质瘤患者的临床试验。

 

肿瘤免疫新技能层出不穷,新抗元生物朔本正源

 

获益于在肿瘤免疫、基因组和生物信息等多个范畴的常年研制堆集,周一鸣博士具有跨学科融会贯通的洞见才能。正是这种洞见才能,协助新抗元生物在草创之时挑选了新抗原药物开发作为起步阶段的打开要点并构成了中心竞争力。

 

条条路途通罗马,新抗元生物挑选了新抗原。“新抗原理论根底齐备,理论上能够全癌种用药,是现在仅有或许能够霸占肿瘤的办法,所以咱们挑选了它。”无独有偶,全球尖端药企Genentech今年年初也明晰标明“调查了处于临床或临床前期的3,300种不同的肿瘤免疫医治药物,咱们挑选了新抗原这一种。”正可谓英雄所见略同。

 

“肿瘤免疫的实质很简略,便是一场杀伤性T细胞和肿瘤细胞之间的攻防战。”周一鸣博士介绍到,“人体中T细胞经过T细胞受体(TCR)特异地辨认肿瘤细胞的新抗原(Neoantigen),精准地消除肿瘤细胞。因而,为T细胞找到靶点,是悉数肿瘤免疫疗法的柱石。离开了新抗原的精准猜测,无论是多肽疫苗、mRNA疫苗、DC疫苗仍是T细胞医治都失去了靶向,临床作用更无从谈起。这也是曩昔10几年肿瘤的细胞医治临床发展缓慢的首要原因。”


即便了解并承受了新抗原是悉数肿瘤免疫疗法柱石的概念,新抗原规划的难度之高,也令绝大部分企业望而生畏。“咱们直面了这个困难。曩昔两年中,咱们团队的悉数成员逢山开路,遇水搭桥,霸占了新抗原规划和药物开发进程一个又一个困难。一路上很艰苦,也很令人兴奋。特别是当团队的同伴们看到咱们规划的新抗原在动物试验中闪现越来越好的作用后,深信咱们尽力能够协助人类在未来10年内逐渐霸占肿瘤。

 

最近有不少研讨报导能够经过质谱技能直接检测肿瘤细胞HLA递呈的新抗原,那么是不是就阐明算法现已不再重要呢?“质谱办法检测HLA递呈多肽的技能还在继续研制进程中,还未老练到能够直接使用于新抗原临床实践中。哈佛医学院Wu教授领导的团队2014就在 Immunity杂志报导质谱检测新抗原的技能,可是直到2018年她们团队建议的临床试验依然采用了算法来猜测HLA-新抗原亲和力的办法。


2018年宣布在Nature Biotechnology的一篇文章,报导了他们经过质谱检测新抗原,然后经过检测到的数据,改善他们算法。方针依然是改善算法。”为什么不直接使用质谱检测成果呢?周一鸣博士解提到,“质谱技能之所以还不能在临床上使用,首要是由于这项检测技能需求大体积的肿瘤安排块(1立方厘米以上),技能灵敏度低,成果的假阴性多。”

 

那么,新抗原规划完结后,还有许多途径挑选,为什么新抗元生物挑选了直接皮下注射多肽?“由于它是最简略的,最安全的,也是最有用的。”得益于肿瘤免疫范畴的多年研制阅历,周一鸣博士在研制发动之初就做出了挑选。“咱们并不排挤其它的技能途径,仅仅在现在咱们以为多肽是最合适的途径。mRNA 是十分强壮的药物渠道,可是像Moderna管线中的mRNA药物相同,每一条新的mRNA序列都需求长期优化,以确保在细胞安稳、高效表达蛋白。但由于新抗原的高度个性化实质,无法为每位患者的每条mRNA进行优化,导致这种技能在临床施行难度极大。


新抗原负载DC细胞疫苗办法的缺陷在于体外Monocyte 转化发作的DC细胞递呈多肽和影响发作T细胞的功率远远低于体内天然发作的DC细胞,这也许是世界上DC细胞负载新抗原的临床试验特别少的原因。T细胞或许是这几种办法中未来最有出路的方向,由于不光能够经过新抗原影响制备针对肿瘤细胞的T细胞,还能够协作基因组修正技能对T细胞进行润饰,协助肿瘤特异的T细胞在体内增值、高效滋润肿瘤安排、防止免疫抑制等。当然,T细胞医治也有它的许多问题。”最终,周一鸣博士补充到“这些仅仅咱们现在的观念,咱们并不排挤任何技能。新抗元生物现已和国内尖端的细胞医治公司协作开发新抗原影响的T细胞医治新技能,未来也期望能有时机和更多国内外从事新抗原医治的科研院所和药企打开深化协作,加速推动新抗原药物的临床发展,提前谋福患者。”

 

提到细胞医治,咱们都知道 CAR-T 技能现已在B细胞白血病医治中大获成功。CAR-T技能也被测验使用到实体瘤中。那么新抗原或许新抗原影响T细胞的医治技能和CAR-T比较有什么优劣势?“新抗原影响的T细胞医治最显着的优势在于靶点的挑选上。CAR-T医治要求的细胞靶点有必要是肿瘤细胞特异表达的膜蛋白。咱们曾使用大数据技能,对1万多肿瘤患者的 >2万个基因的表达谱进行过挑选,没有找到好像CD19,CD20或BCMA这么优异的靶点。这或许是CAR-T未来在实体瘤中使用的首要困难。而新抗原影响的T细胞的靶点源于肿瘤细胞的骤变,天然具有肿瘤细胞特异性,而且能够经过针对不同骤变位点的多种新抗原影响发作肿瘤特异的T细胞群,协同进犯消除肿瘤细胞。”

 

未来方向:单细胞开路,新抗原、TCR-T、联合用药多头并进

 

透过国内外发展,和新抗元生物的动物和临床数据,咱们现已看到新抗原霸占肿瘤的曙光。可是离彻底操控肿瘤还有不少的路要走。比方关于HLA(抗原递呈蛋白)表达量低的肿瘤患者怎样医治?关于肿瘤免疫微环境杂乱的肿瘤患者怎样医治?关于免疫力低下的晚期肿瘤患者怎样医治?


面临这些问题,新抗元生物现已有了自己的计划和布局。单细胞技能前面开路,新抗原、TCR-T细胞医治、联合用药等技能多头进攻。新抗元生物自成立之初就开端使用单细胞组学大数据研讨肿瘤微环境,迄今已完结数百例不同肿瘤样本的单细胞组学数据剖析,率先在单细胞水平虚拟重构了不同肿瘤的免疫微环境,为生物符号物挑选和联合用药计划规划供给坚实的技能渠道。新抗元生物还建成了彻底符合GMP规范的细胞试验室,协作自主研制 NeoTCR™ 渠道,和咱们的业界协作同伴一同,研制新一代 Neo-T™ T细胞医治办法和NK细胞医治办法。

 

“必定没问题的,咱们能够霸占肿瘤。”周一鸣博士决心满满。

对该公司感爱好的朋友请联络融赞帮手小云:DongMai_Investent


注:文中假如触及乐投letou记者采访的数据,均由受访者供给并承认。假如您有资源对接,联络报导项目,寻求协作等需求请填写需求表

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